IPE在心血管疾病治疗中的价值引起了与会专家的热烈讨论

海南日报 （记者 李星星）近日，海南自贸港国际心血管学术交流会在博鳌成功举办，二十碳五烯酸乙酯（IPE）在心血管疾病治疗中的价值引起了与会专家的热烈讨论，再度引发业内关注。

会上，线上线下众多专家围绕国内外心血管疾病发展趋势、IPE的临床使用效果及未来前景等进行了深入的研究与探讨。

IPE有哪些作用？又将给心血管领域带来哪些变革呢？

心血管残余风险不容忽视，降脂领域的上下求索

随着我国人口老龄化和居民生活方式的改变，我国心血管疾病的患病率及死亡率仍处于上升阶段，防治工作面临严峻挑战。而心血管疾病具有诸多危险因素，例如高血压、高脂血症、家族史、高龄等。

会上，复旦大学附属华山医院李勇教授强调了心血管持续风险管理的重要性。

李勇教授提到，大量流行病学数据和降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）治疗的临床试验均证实二者具有相关性：LDL-C每降低30 mg/dL，冠心病相对风险相应下降约30%，呈对数关系。

那么，仅降低LDL-C就够了吗？越来越多研究表明，除LDL-C之外，甘油三酯（TG）和富含TG的其他脂蛋白也与心脑血管风险有关。

数据表明，与非空腹TG为0.8 mmol/L（70 mg/dL）的人群相比，非空腹TG为6.6 mmol/L（580 mg/dL）的人群，发生心肌梗死的风险升高5.1倍，缺血性心脏病风险升高3.2倍，缺血性卒中风险升高3.2倍，全因死亡风险升高2.2倍[1]。

然而，很多以降TG为目标的治疗手段并未带来显著的心血管获益，相比LDL-C，降低TG水平并取得临床获益需要花十倍以上的努力，许多与之相关的临床试验都以失败告终。

值得庆幸的是，REDUCE-IT研究[2]证实，在他汀类药物调节血脂基础上，IPE可以继续显著降低心血管事件残余风险。这一成果让持续优化血脂管理，进一步降低心血管疾病风险成为可能。

不是所有鱼油都是IPE，它们有何不同？

为什么同为鱼油制剂，ω-3脂肪酸折戟沉沙而IPE却异军突起？中日友好医院孙艺红教授在会上详细介绍了IPE作用机制。

目前获得美国食品与药物管理局（FDA）批准上市的IPE成分与既往常见的鱼油补充剂以及含有二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）的脂肪酸药物在成分、含量有很大不同，在心血管风险防控方面的效果也不相同。

该药物是采用专利技术生产的高纯度（≥96%）EPA单分子处方药，是高浓度的单一成分，与市场上其他鱼油制剂和膳食补充剂有根本性区别。

而EPA具有减少炎症及胆固醇结晶形成、改善内皮功能障碍和各种含载脂蛋白B（ApoB）脂蛋白颗粒的氧化修饰标志物水平、升高高密度脂蛋白等作用，可通过多种机制抑制心血管疾病发生发展，从而减少心血管事件。

通过多种机制抑制心血管疾病发生发展，从而减少心血管事件，来自REDUCE-IT研究的最新结果再一次证明了，EPA水平决定鱼油制剂的心血管获益。

对REDUCE-IT研究期间EPA水平与终点事件相关性的分析提示，治疗期间血清EPA水平与主要和关键次要复合终点、心血管死亡风险、总死亡风险等均具有显著相关性（P均＜0.001，图3）。

图3 EPA水平与主要和关键次要复合终点、心血管死亡风险、总死亡风险等相关

除以上终点外，研究还显示，EPA水平同样与心肌梗死、卒中、冠状动脉血运重建、不稳定性心绞痛、心源性猝死、心脏骤停、需要住院的新发心衰等不同事件风险相关（图4、5）。

图4 EPA水平与心肌梗死、卒中、冠状动脉血运重建、不稳定型心绞痛等事件风险相关

在已确诊心血管疾病或伴有危险因素的糖尿病患者（一级及二级预防人群）中，EPA同样也与主要复合终点具有相关性（图6）。

由此可见，血清EPA水平是REDUCE-IT研究获取阳性结果的很重要的因素。

对三项结果不同的ω-3脂肪酸相关研究（STRENGTH、JELIS、REDUCE-IT）进行分析可以发现，三项研究受试者基线及治疗后的EPA水平差异较大。

既往VITAL研究[3]则提示，同时含有DHA和EPA的ω-3脂肪酸未降低重大心血管事件的发生率。ASCEND研究[4]证实，ω-3脂肪酸未降低糖尿病不伴心血管疾病患者的心血管事件。

以上研究结果的差异可能与EPA浓度的差异、治疗期间EPA浓度变化等因素有关，EPA水平升高与心血管不良事件风险降低相关，因而应用高浓度EPA治疗、从而改变受试者血清EPA水平的REDUCE-IT研究[2]获得了阳性结果。

基于以上结果，IPE目前被FDA批准用于高危心血管患者，以在降低胆固醇之外降低心血管事件风险。

IPE，中国心血管疾病高危患者防治新思路

近年来，中国高血压患病人数不断攀升，已超过许多西方国家。

中南大学湘雅二院心内科彭道泉教授在会上提出，根据国内外已有经验，40%~70%的心血管死亡风险下降归因于危险因素得到控制。而三大心血管病高危因素中，中国成人血脂异常总体患病率高达40.4%。

基于此严峻现状，《中国心血管病一级预防指南》[5]明确建议，在积极倡导全民健康的生活方式之外，还要规范血脂异常的检出、诊断和治疗，提升疾病知晓率、治疗率和控制率。

对ASCVD高危人群，如果经中等剂量他汀类药物治疗后，TG仍＞2.3 mmol/L，应考虑应用IPE治疗，以进一步降低ASCVD风险。

IPE在REDUCE-IT等研究中的表现无疑令人惊喜，其展示出的作用靶点多、依从性好、在他汀类药物基础上进一步降低心血管风险等优势，代表了后他汀时代一个新的预防、治疗方向。

IPE：中文名称是二十碳五烯酸乙脂，即IcosaPent Ethyl的英文缩写。IcosaPent Ethyl，来源于希腊文，Icosa是指代二十 Pent是五，Ethyl是指代乙酯。

IPE是经生物合成的乙脂化的二十碳五烯酸（EPA），是个单一分子物质，与EPA是两种完全不同的分子。EPA乙脂化是为了获得更高纯度的EPA而进行的现代生物合成技术产物，IPE又可被视为高纯度EPA的代名词。 EPA成分高达99.9%的IPE产品已经出现。

IPE在人体吸收过程中通过Lipase（脂肪酶）被去酯化，成为活性代谢物EPA。活性代谢物EPA在小肠中被吸收，再通过胸导管淋巴系统进入体循环。EPA已经证实具有减少炎症及胆固醇结晶形成、改善内皮功能障碍和各种含载脂蛋白B（ApoB）脂蛋白颗粒的氧化修饰标志物水平、升高高密度脂蛋白等作用，可通过多种机制抑制心血管疾病发生发展，从而减少心血管事件。EPA，又常称“血管清道夫”。
心血管疾病近年来，多项研究表明，IPE可以显著降低甘油三酯（TG），从27%到45%不等，同时可以逆转冠状动脉粥样硬化软斑块，实现软斑块逆转率达9%-34%。其通过减少炎症、胆固醇结晶形成、内皮功能障碍和各种含ApoB 脂蛋白颗粒的氧化修饰标志物以及增加高密度脂蛋白（HDL）等多种机制，抑制心血管疾病发生发展，展示出作用靶点多、依从性好，在他汀类药物治疗基础上，可进一步降低心血管残余风险30%。 IPE在心脑血管疾病等研究中的表现，其展示出作用靶点多，依从性好，在他汀类药物基础上进一步降低心血管风险等优势，代表了后他汀时代一个新的预防、治疗方向。

哪些甘油三酯增高的患者可以用IPE预防心脑血管疾病动脉粥样硬化性心脑血管病患者，无论是否做过支架、搭桥，，包括心肌梗死、心绞痛、动脉粥样斑块、缺血性卒中，不包括脑出血。四十岁以上有二型糖尿病的心脑血管疾病高危患者。明显的甘油三酯增高的患者。反复胰腺炎发作患者。在他汀充分降好胆固醇的基础上，IPE能有效降低甘油三酯，减少心脑血管病风险。无论是处方药，还是有保健作用的功能食品，IPE的安全性非常好。

他汀降脂

动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）发病率中，血脂异常是重要危险因素之一。以他汀为基石的降脂方案已被广泛应用于血脂异常患者的治疗。他汀药物是降低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)效能最好的药物。但是他汀降脂，虽然带来了25%~35%心血管获益，但依然存在平均高达70%的心血管疾病残余风险持续。

甘油三脂成为降脂新靶点

越来越多研究表明，除低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）之外，甘油三酯（TG）和富含TG的其他脂蛋白也与心脑血管风险有关。TG每增加1mmol/L（88mg/dL）心血管疾病死亡风险增加13%，全因死亡风险增加12%，TG升高与ASCVD风险增加相关。

《动脉粥样硬化患者甘油三酯升高的管理中国专家共识（2019）》 [7] 认为：LDL-C下降仅能降低22%的心血管事件风险；若在此基础上强化他汀治疗，即使LDL-C≤1.8 mmol/L，合并TG的增高仍只能使心血管事件和死亡风险降低一半。

现有降甘油三脂药物的局限性

贝特类药物，如非诺贝特，它可以明显降低甘油三酯的水平，对小血管的疾病（如眼底、肾脏）有一定的效果，但是在针对动脉粥样硬化性心脑血管病，冠心病，心肌梗死，缺血中风，对重要的大血管疾病的风险的减少，从试验来看，没有明显的降低。烟酸类药物，它是可以降低甘油三酯，但副作用明显，在中国和欧洲基本撤市。

临床上需要寻找一种新的降低甘油三脂药物，REDUCE-IT研究证实 [1] ，在他汀类药物调节血脂基础上，IPE可以继续显著甘油三脂，逆转斑块。这一成果让持续优化血脂管理，进一步降低心血管疾病风险成为可能。

哈佛REDUCE-IT研究：结果证明，在他汀类药物的作用之上， IPE可进一步对首次发生主要不良心血管事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、冠脉血运重建或不稳定心绞痛复合终点）的相对风险降低25%；关键次要终点（心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中复合终点）事件相对风险降低26％。

日本JELIS试验：表明高纯度IPE（1.8 g/dL）在他汀类药物单药治疗的基础上进一步降低高胆固醇血症患者发生主要冠状动脉事件风险，可使事件减少53%。

EVAPORATE研究：研究结果显示IPE对冠状动脉粥样硬化斑块进展的影响。低衰减斑块减少17%，纤维脂质斑块减少34%。

VASCEPA®中国临床三期研究：不仅证实IPE 4g/日组可以显著降低甘油三酯（TG），改善多种脂质，而不会显著升高LDL-C水平，而且具有良好的安全性和耐受性，其有效性及安全性与VASCEPA®全球临床三期研究研究结果一致。

IPE已被国内外20余部指南/共识/科学声明推荐，用于心血管疾病一级和/或二级预防。

《中国心血管病一级预防指南（2020）》  指出：动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）高危人群接受中等剂量他汀类药物治疗后，如甘油三酯＞2.3 mmol/L，应考虑给予大剂量IPE（2g，每日2次）进一步降低ASCVD风险，加强脂蛋白脂肪酶（LPL）活性，促进甘油三酯的分解。

《中国高血压患者血压血脂综合管理的专家共识（2019）》，降脂药物的选择：二十碳五烯酸乙酯（IPE，高纯度鱼油制剂）： 大剂量IPE（2g/次，每日2次）治疗后，TG水平及心血管事件发生率可有一定程度的降低。

美国食药监管局（FDA），2019年12月13日通过了将IPE作为最大耐受他汀类药物的联合治疗，以降低心肌梗死、卒中、冠状动脉血运重建和不稳定型心绞痛需住院治疗的风险。用于TG水平升高（≥150 mg/dL）的成人患者以及已确诊心血管疾病或糖尿病伴≥2种其他心血管疾病危险因素的患者。

美国糖尿病学会（ADA）颁布的《2020年美国糖尿病诊疗标准》也指出 ，“确诊ASCVD或伴有其他心血管危险因素的患者，经过他汀治疗后LDL-C达标，但甘油三酯仍在1.5-5.6 mmol/L范围内时，可考虑联用IPE治疗”。

2019年，美国国家脂质协会（NLA）、美国心脏学会（AHA）、巴西心血管学会（BSC）、欧洲心脏病学会（ESC）和欧洲动脉粥样硬化协会（EAS） 均发表了相似的立场声明称，建议IPE 用于降低ASCVD风险。

2018年，日本动脉粥样硬化协会（JAS）也更新了指南：使用IPE或者贝特类与他汀类药物联合治疗ASCVD。（文李玲）